Amination

Les amines sont des intermédiaires incroyablement utiles, et elles représentent une fonction clé pour la plupart des molécules biologiquement actives.

Dans la synthèse organique moderne, les réactions les plus courantes pour la formation de liaisons C-N, outre la synthèse d’amides, sont la substitution nucléophile des halogénures d’alkyle et la réaction de Buchwald-Hartwig sur des halogénures d’aryle. L’amination réductrice de carbonyles est une autre réaction fréquente, mais elle n’est pas abordée dans cet article.

Amination des halogénures d’alkyle

Souvent appelée "alkylation d’amine", la substitution nucléophile des halogénures d’alkyle avec des amines aliphatiques ou hétéroaromatiques constitue une réaction organique "historique". Il s’agit d’une réaction relativement simple et bien établie, et c’est encore aujourd’hui une méthode de référence pour l’alkylation d’amines avec des composés aliphatiques.

À l’inverse, la substitution nucléophile aromatique a été presque entièrement abandonnée au profit de méthodes catalytiques moins lourdes, plus fiables et plus efficaces, notamment le couplage C-N de Hartwig-Buchwald.

L’amination des halogénures d’alkyle peut être exécutée dans différents solvants, le DMF et le THF étant les plus courants. Elle se produit en présence d’une base, par exemple du carbonate de sodium ou des amines tertiaires. La température est un paramètre clé pour affecter la cinétique de la réaction. La substitution peut avoir lieu à température ambiante, mais des conditions de reflux ont été régulièrement signalées pour des blocs de construction moins réactifs. L’alkylation des amines hétéroaromatiques nécessite souvent d’utiliser des bases fortes, comme le bis(triméthylsilyl)amidure de sodium, et des conditions cryogéniques.

Le taux d’alkylation est représenté dans l’ordre suivant : amine primaire > amine secondaire > amine tertiaire. La réactivité du dérivé d’halogénure dépend de l’électronégativité du substitut de l’halogénure. Le bromure et les iodures sont les blocs de construction les plus pratiques, tandis que les chlorures restent relativement courants en raison de leur grande disponibilité sur le marché. L’utilisation d’iodure de sodium est une solution pratique pour générer in situ un iodure d’alkyle plus réactif si le matériau de départ est un autre ion halogénure.

La substitution nucléophile des halogénures d’alkyle n’est pas considérée comme une réaction très verte, car elle produit des ions halogénures comme sous-produit. Les méthodes industrielles à grande échelle pour la production d’amines simples privilégient généralement l’amination d’alcool, dont le sous-produit est l’eau. Toutefois, il s’agit encore d’un procédé indispensable dans la boîte à outils des chimistes organiciens de synthèse.

Protocoles de réaction de référence

Préparer une solution avec l’amine et l’halogénure d’alkyle dans du DMF. Il est intéressant d’utiliser en excès un ou l’autre des matériaux de départ (1,5 à 2 équivalents). Ajouter 1,5 équivalent de la base et, si l’ion halogénure est un bromure ou un chlorure, 1,5 équivalent d’iodure de sodium. Agiter à température ambiante pendant 12 à 24 h. Pour les blocs de construction à réactivité plus faible, il est nécessaire d’augmenter la température jusqu’à atteindre une condition de reflux. À la fin de la réaction, neutraliser à l’eau, extraire avec un solvant organique adapté (par ex., de l’acétate d’éthyle) et réaliser la purification du produit.

Couplage C-N

Les premiers couplages C-N ont été mis en évidence dès les années 1980, mais le couplage au palladium catalysé n’est devenu la méthode de référence pour la synthèse des amines aromatiques qu’avec les travaux des professeurs Buchwald et Hartwig de 1994 à nos jours. L’utilisation de conditions de réaction douces et une nouvelle génération de catalyseurs très actifs et stables à l’air ont remplacé les méthodes plus brutes, comme la substitution aromatique nucléophile, tout en étendant l’éventail des substrats pouvant être transformés.

Les travaux du professeur Buchwald comptent parmi les plus cités dans les publications chimiques, et le couplage C-N de Buchwald-Hartwig est une des réactions les plus utilisées dans la synthèse organique moderne. Cette méthode est devenue une étape clé dans la production de nombreux composés biologiquement actifs présentant un intérêt commercial.

Cette réaction permet de procéder au couplage au palladium catalysé de presque n’importe quelle amine avec différents halogénures ou triflates aromatiques/ hétéroaromatiques. La réaction se produit en présence d’une base, et elle peut être effectuée dans de nombreux solvants différents, le toluène, le THFdioxane et le DME étant les plus utilisés. Même les alcools, comme le tert-butanol ou l’alcool tert-amylique (mieux adapté à haute température), sont de bonnes options.

Un couplage C-N type est exécuté à 50 à 100°C pendant 24 h maximum, mais on constate fréquemment des conversions complètes réalisées en seulement quelques heures.

La base la plus polyvalente pour cette réaction est sans doute le butanoate de sodium, mais il est souvent nécessaire d’employer des bases plus faibles pour éviter une réaction secondaire avec des groupes fonctionnels électrophiles ou l’épimérisation de carbones acides.

La combinaison de la source de Pd(0) et de ligand est le paramètre pratique le plus important pour un couplage C-N réussi. Il existe de nombreuses options pour la transformation, des ligands et précurseurs métalliques ancienne génération comme l’acétate de palladium, le BINAP ou le dppf(1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène), aux catalyseurs préformés modernes, comme les paladacycles 4e génération ou les complexes pi-allyl-Pd. Au fil des années, l’utilisation de phosphines de chélation plus chargées en électrons, comme le ligand Josiphos et les trialkylphosphines, a étendu l’éventail des substrats et simplifié les conditions de réaction. Cependant, parmi les nombreuses options catalytiques disponibles sur le marché, seules quelques-unes ont fait l’objet d’une utilisation concrète de grande ampleur. Les paramètres clés pour la sélection du catalyseur sont une combinaison de facilité d’utilisation (par exemple, au niveau de la stabilité à l’air), de fiabilité, d’éventail de substrats et de disponibilité commerciale. Les catalyseurs modernes, basés sur des ligands de phosphine dialkylbiarylique de grande taille dérivés des travaux de Buchwald et Hartwig, offrent de nombreux avantages grâce à leur stabilité à l’air et à leur activité exceptionnelle. Leur invention a permis d’étendre considérablement l’étendue des réactions. Ils constituent désormais les ligands les plus utilisés pour les réactions de couplage C-N.

Protocoles de réaction de référence

Un guide pratique très utile pour identifier les meilleures conditions de réaction pour un couplage C-N de Buchwald est disponible dans la revue Chem. Sci., 2011, 2, 27 (DOI : 10.1039/c0sc00331j). Un protocole de référence est présenté ci-après.

Préparer une solution de toluène avec de l’halogénure d’aryle et de l’amine en quantités équimolaires, le catalyseur Pd (ou le mélange de précurseur et de ligand Pd) et 2 équivalents de base (carbonate de césium ou tert-butanoate de sodium). Un bon point de départ pour les conditions de screening consiste à utiliser une charge de catalyseur de 5 à 10 % qui pourra être réduite ultérieurement avec des étapes d’optimisation. La réaction est effectuée avec une agitation à des températures situées entre 90 et 140°C, de préférence dans une atmosphère à base d’azote (obligatoire pour les catalyseurs non stables à l’air). Les délais de conversion peuvent être très courts, parfois moins d’une heure, mais des temps de réaction de 12 à 24 heures sont fréquemment signalés.

L’utilisation d’un catalyseur dernière génération simplifie particulièrement la préparation de la réaction, car les complexes Pd stables à l’air peuvent être utilisés sans boîte à gant et la réaction peut être effectuée avec de la verrerie de laboratoire classique. Les catalyseurs ancienne génération, et tout particulièrement les espèces Pd(0) actives, nécessitent des précautions qui ne sont pas couvertes par cette publication.